Действие игры «S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти» разворачивается после событий, изложенных в игре «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля». После того, как проход к центру Зоны оказался открыт, правительство решает провести крупномасштабную военную операцию, под кодовым названием «Фарватер».

Группа сталкеров впервые подобралась к самому сердцу Зоны - Чернобыльской АЭС, спровоцировав катаклизм, который едва не привел к катастрофе. Грандиозный Выброс аномальной энергии изменяет Зону. Проверенных и относительно безопасных дорог больше нет. Целые уровни пропадают в сполохах аномалий. Сталкеры и даже экспедиции гибнут или оказываются запертыми на пропавших территориях. На карте Зоны появляются новые места.

2012 год. Шесть лет прошло с момента Второй катастрофы, затмившей события апреля 1986 года.
Действие игры происходит в Чернобыльской зоне отчуждения, превратившейся из места, где ломались судьбы, в угрозу всему человечеству.

Самое страшное оружие на земле – ядерное. Оно больше никогда не должно быть использовано. Группа террористов захватила чернобыльский атомный реактор и угрожает взорвать его. Цена мирного решения вопроса крайне высока – 10 миллиардов евро, или... Или найдется храбрец в рядах спецназа, способный ликвидировать опасность. Вы готовы сразиться в радиоактивной зоне отчуждения? Тогда смелее в бой!